厚生労働科学研究費補助金・難治性疾患政策研究事業　難治性血管炎の医療水準・患者QOL向上に資する研究

1. 疾患概念

巨細胞性動脈炎は50歳以上に発症し、大動脈とその主要分岐（特に頸動脈や椎骨動脈の分岐）および側頭動脈などの中〜大型動脈に起こる肉芽腫性血管炎である。これまで側頭動脈炎やHorton病などの呼称があったが、2012年改訂Chapel Hill分類においてLarge vessel vasculitisの中に分類され、巨細胞性動脈炎 (giant cell arteritis: GCA)に呼称が統一された¹⁾。罹患血管の範囲により、側頭動脈・眼動脈などの頭蓋領域内の動脈に限局する頭蓋型巨細胞性動脈炎（cranial GCA）と胸腹部大動脈・頸動脈・鎖骨下〜腋窩動脈などの頭蓋領域外の血管病変を有する大血管型巨細胞性動脈炎（large-vessel GCA）に分類することが提案されている²⁾。

2. 疫学

発症年齢は通常50歳以上で、70-80歳代にピークがあり、男女比は1：2〜3で女性にやや多い^{2) 3)}。2017年の疫学調査では本邦のGCA患者数は3200名と推計された⁴⁾。2023年度の特定医療費受給者証所持者数は2850名であった。発症率は人種および地理的な偏り（北欧は南欧の2倍）があり、北欧由来の白人に多く、日本を含め南アジアには少ない。これはGCAの重要な遺伝的素因であるヒト白血球型抗原(human leukocyte antigen: HLA)-DR4保有者が高緯度地域に多いためと考えられている。

3. 病態生理

遺伝因子としては、HLA class Ⅱ領域、特にHLA-DRB1*04:01とHLA-DRB1*04:04が報告されている。欧米のゲノムワイド関連解析では、HLA-classⅡ以外に、プラスミノーゲン（PLG）、コラーゲン生合成に重要なプロリル 4-ヒドロキシラーゼ（P4HA2）、アポトーシス細胞の貪食やVEGF 依存性の血管新生を促進する分泌蛋白質（MFG-E8）、血漿・細胞外マトリックス中の細胞接着分子であるビトロネクチン（VTN）、好中球細胞外トラップ（NET）-DNAの受容体（CCDC25）をコードするnon-HLA遺伝子が同定され、血管新生・リモデリングとNETシグナル伝達が発症に関与することが示唆される^{5) 6)}。環境因子としては、喫煙、感染症（水痘・帯状疱疹ウイルス, 肺炎マイコプラズマ，肺炎クラミジア，パルボウイルスB19 ）などが報告されているが確定的ではない。
誘因や病態は解明されていないが、加齢に伴う免疫老化と血管リモデリングにより動脈壁の免疫寛容の喪失をきたすと、血管外膜の樹状細胞が活性化し、単球やCD4陽性Tリンパ球など動員・保持させる。単球はマクロファージや巨核球に分化しIL-6、IL-12、IL-23、GM-CSFなどのサイトカイン、VEGF、MMPなどの一連のエフェクター分子を放出、Tリンパ球はTh1 細胞と Th17 細胞に分化し、IFN-γや IL-17/IL-21などのサイトカインを放出して炎症カスケードをさらに促進し、持続的な炎症とリモデリングにより内膜肥大や線維化などの血管壁損傷をきたし、動脈狭窄や動脈瘤が形成されると考えられている。

4. 症状

血管炎の全身症状として、発熱、全身倦怠感、体重減少、筋痛、関節痛がみられる。臨床症状は罹患血管部位と関連する。厚生労働省難治性血管炎研究班（JPVAS）が実施した後ろ向きコホート研究による各症状・徴候の頻度が報告（表1）されており、欧米と臨床像は大きく変わらない³⁾。

1. 頭蓋動脈病変の症状・徴候
   外頸動脈より分岐する側頭動脈の病変による頭痛、頭皮疼痛・圧痛、浅側頭動脈の腫脹・圧痛・拍動低下、側頭動脈や顎動脈病変による顎跛行、舌跛行や下顎痛が高頻度にみられる。内頸動脈より分岐する眼動脈の病変として、虚血性視神経症や網膜中心動脈閉塞症により片眼あるいは両眼性の霧視や急激な視力低下をきたし、失明や不可逆な視力低下を伴う。眼瞼、外眼筋を栄養する眼動脈や外頸動脈の分枝の閉塞により複視を生じる。脳動脈病変による一過性脳虚血発作、脳梗塞、聴力・前庭障害など耳鼻咽喉科領域の症状をきたす場合がある。
2. 大動脈・主要分枝病変の症状・徴候
   画像診断上、約50％に大動脈本幹あるいは鎖骨下動脈や腋窩動脈の病変を認める。総頸動脈病変による頸部痛、頸部血管雑音、めまい、眼前暗黒感、失神、鎖骨下・腋窩動脈病変による上肢跛行症状（上肢の痛み・冷感・易疲労性）、橈骨動脈拍動低下・消失、血圧左右差、総腸骨動脈病変による下肢跛行症状を認める。大動脈病変による胸痛、背部痛、大動脈瘤・解離性大動脈瘤、大動脈弁閉鎖不全をきたす。症状や徴候がなく、原因不明の慢性炎症や不明熱の画像精査で大動脈病変が同定されることもある。
3. 合併症
   リウマチ性多発筋痛症を約30〜40%に合併し、リウマチ性多発筋痛症の約15%に巨細胞性動脈炎を合併する。

5. 検査

1. 血液検査
   急性期炎症を反映し、赤沈亢進、CRP上昇、慢性炎症性の貧血、低アルブミン血症を認める。
2. 側頭動脈生検
   画像診断の重要性が高まっても尚、診断には側頭動脈生検が重要である。側頭動脈病変は非連続性で分節状であることが多いため、1cm以上（できれば2cm）の標本を採取し連続切片で評価する。片側生検が基本で、可能な限り早期の標本採取が望まれるが、治療開始2週間以内の生検標本は診断に有益である可能性が高く、生検のために治療開始を大幅に遅らせるべきではない。病理組織では、血管壁の全層性のリンパ球、マクロファージおよび巨細胞の浸潤、内弾性板の断片化、内膜の線維性肥厚がみられる。肉芽種性炎は内弾性板や内膜寄りの中膜を中心に形成され、断裂した内弾性板の近傍に多核巨細胞が出現する傾向がある。
3. 画像検査
   血管超音波検査（US）での浅側頭動脈と腋窩動脈の評価は診断に有用であり、haloサイン（動脈内腔周囲の均一な低エコー帯）を認める。罹患血管の壁肥厚や壁在性炎症の評価にはUS、造影CT、ガドリニウム造影MRI（T1強調脂肪抑制）、FDG-PET（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography）が有用であり、血管の構造的評価（狭窄・閉塞、拡張・瘤）にはUS（ドプラモード）、CT血管造影、MR血管撮影 (MRA)、カテーテル血管造影が用いられる。FDG-PET、PET/CTは、大型血管炎と診断確定した患者に対して他の検査で病変の局在または活動性の判断がつかない際に使用する場合に限り保険適用（2018年4月）となった。動脈硬化性病変においてもFDGの取り込みがあることがあり、画像の解釈に注意を要する。

6. 診断

診断基準としては、1990年米国リウマチ学会（ACR）分類基準（表2）が広く用いられており、厚生労働省の特定疾患個人調査票もこの基準に準拠している。しかし、この基準では大型血管炎を有する巨細胞性動脈炎の診断感度が低いため、ヨーロッパリウマチ学会（EULAR）/ACRから2022年に新たな分類基準（表3）が報告された⁸⁾。この基準は、中型または大型血管炎のいずれかであると診断され、血管炎と紛らわしい他の疾患は除外した上で、巨細胞性動脈炎を判別するために適応することに留意する。診断時の年齢50歳以上が絶対条件とされ、USやPET/CTを含む画像検査による動脈病変の項目が追加された点が大きな変更点である。なお、本疾患は厚生労働省の指定難病（指定難病41）に指定されており、難病情報センターに記載がある（https://www.nanbyou.or.jp/entry/3928）。

7. 治療

1. 免疫抑制療法

巨細胞性動脈炎にはグルココルチコイド（GC）が奏功し、第一選択薬である。失明などの虚血性合併症を予防するために可能な限り早期に高用量GCを開始する^{9) 10) 11)}。経口GCの開始用量は、本邦の2017年血管炎症候群の診療ガイドラインでは眼病変や中枢神経病変がある症例でプレドニゾロン（PSL）1mg/kg/日（最大60mg）、眼病変や中枢神経病変がない症例でPSL0.5〜1mg/kg/日（最大60mg）が推奨されている⁹⁾。眼病変や中枢神経病変がある場合には、経口GCに先行してメチルプレドニゾロン大量静注療法を考慮する。開始用量を2〜4週間継続したのち、臨床症状や炎症所見が改善すればGCを減量する。至適なGCの減量速度や治療期間は確立していないが、2018年EULAR推奨では治療開始2～3 ヵ月以内にPSL15～20 mg/日まで漸減し、1年後には 5mg/日以下への減量が推奨されている¹⁰⁾。寛解維持している場合には更なるGC減量・中止を目指す。しかし、巨細胞性動脈炎はGC減量中に34〜75%で再発する。再発例はGC増量および再開を要し、GC累積投与量の増加により有害事象のリスクが高まるため、GC減量と再発抑制に有効である薬剤（トシリズマブやメトトレキサート）の併用が重要となる。
トシリズマブ（IL-6受容体阻害薬）はGiACTA試験を含む2つのランダム化試験でGCフリーでの持続寛解およびGC減量における有効性が証明され、本邦では既存治療で効果不十分な巨細胞性動脈炎に皮下注射製剤（162mgを1週間隔）が保険適用となっている。2017年本邦ガイドラインおよび2018年EULAR推奨では再発・GC抵抗例やGC関連有害事象のリスクが高くGCの早期減量が必要な症例での使用が推奨され、2021年ACRガイドラインでは初発患者でもGC単剤よりトシリズマブ併用が推奨されている¹¹⁾。本邦の第4相大規模観察研究でも多くの初発患者にトシリズマブが使用されており、その有効性と安全性が報告された¹²⁾。トシリズマブ使用時にCRPは疾患活動性に関わらず陰性化すること、トシリズマブを中止すると60%程度で再発することに留意する。
メトトレキサートはGC減量および再発抑制に有効であり、トシリズマブの登場前ではGCに最もよく併用された薬剤である。本邦では保険適用外であること、高齢で腎機能低下を伴う症例では副作用のリスクが高いことに留意する。レベルの高いエビデンスはないが、アザチオプリン、シクロホスファミドが用いられることもある。
トシリズマブ以外の生物学的製剤（アバタセプト、セクキヌマブ、マブリリムマブ）およびJAK阻害薬の有効性が報告され、新規治療薬として期待される。（2025年１月現在、保険適用なし）

2. 免疫抑制療法以外の治療

1. 抗血小板薬
   低用量アスピリンによる脳血管イベントの予防に対する有効性を示した報告がいくつかあり、脳血流を低下させる血管狭窄を伴う患者では使用を考慮する¹¹⁾。
2. 外科的治療
   破裂のリスクが高い大動脈瘤、および切迫した進行性の四肢・臓器虚血を呈する場合、外科的治療を考慮する。疾患活動性が残存したままの手術は術後合併症の増加が危惧されるため、周術期に血管炎の鎮静化を図ることが望まれる。切迫していない四肢・臓器虚血に対しては、側副血管を形成し末梢血流を改善する可能性があるため、まずは免疫抑制療法の強化を考慮する。

8. 予後

近年では巨細胞性動脈炎患者の生存率は一般対象と同等であるという報告が多い¹³⁾。死因として、心血管疾患、悪性腫瘍、呼吸器疾患、感染症が挙がり、一般対象と比較し心血管疾患による死亡率の増加が報告されている。また、大動脈病変の存在は死亡率、再発率およびGC累積投与量の増加と関連する。不可逆な視力低下は4〜6％程度と報告される。前向きコホートで約30%に大動脈瘤・拡張の出現が報告され、動脈瘤の解離・破裂には注意を要する。繰り返す再発によりGCが長期投与される高齢症例も多く、GC関連有害事象（感染症、病的骨折、糖尿病、白内障、高血圧など）は非常に高率に発生するため注意が必要である。これらはトシリズマブ未使用患者が主体の報告であり、再発抑制とGC早期減量・中止の両立を目指した、トシリズマブなどの分子標的薬を用いた治療戦略の最適化により更なる予後改善が期待される。

参考文献

1. Jennette JC, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1-11.
2. Pugh D, et al. Large vessel vasculitis. Nat Rev Dis Primers 2022;7:93.
3. Sugihara T, et al. Associated factors of poor treatment outcomes in patients with giant cell arteritis: clinical implication of large vessel lesions. Arthritis Res Ther 2020;22:72.
4. Konda N, et al. Nationwide clinical and epidemiological study of large-vessel vasculitis in Japan in 2017. Mod Rheumatol 2023;34:167-174.
5. Carmona FD, et al. A Genome-wide Association Study Identifies Risk Alleles in　Plasminogen and P4HA2 Associated with Giant Cell Arteritis. Am J Hum Genet 2017;100:64-74.
6. Borrego-Yaniz G, et al. Risk loci involved in giant cell arteritis susceptibility: a genome-wide association study. Lancet Rheumatol 2024;6:e374-e383.
7. Hunder GG, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of giant cell arthritis. Arthritis Rheum 1990;33:1122-1128.
8. Ponte C, et al. 2022 American College of Rheumatology/EULAR Classification Criteria for Giant Cell Arteritis. Arthritis Rheumatol 2022;74:1881-1889.
9. 日本循環器学会．2017年改訂版 血管炎症候群の診療ガイドライン．https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2020/02/JCS2017_isobe_h.pdf.
10. Hellmich B, et al. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2020;79:19-30.
11. Maz M, et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Giant Cell Arteritis and Takayasu Arteritis. Arthritis Rheumatol. 2021;73:1349-1365.
12. Harigai M, et al. A multicentre, large-scale, observational study of tocilizumab in patients with giant cell arteritis in Japan. Mod Rheumatol 2024;34:775-783.
13. Brekke LK, et al. Survival and death causes of patients with giant cell arteritis in Western Norway. Arthritis Res Ther 2019;21:154.

表1. 日本の巨細胞性動脈炎患者の臨床的特徴（文献3より引用改変）

特徴	数値
年齢, 歳（平均±標準偏差）	73.8±7.7
女性, %	66.9
浅側頭動脈生検実施, %	61.9
浅側頭動脈生検陽性, %	50.4
画像診断実施, %	96.6
画像診断陽性, %	52.5
頭蓋病変の症状・徴候, %	77.7
頭痛, %	61.2
浅側頭動脈の異常, %	59.0
顎跛行, %	36.0
視力障害, %	23.7
失明, %	4.3
大動脈病変の症状・徴候, %	25.9
頸部, %	10.3
上肢, %	11.8
下肢, %	3.0
胸部・腹部の血管雑音, %	9.2
発熱, %	32.1
全身症状, %	75.8
リウマチ性多発筋痛症, %	41.7

表2. 巨細胞性動脈炎の分類基準 (ACR、1990年)

1. 発症年齢50歳以上（症状または所見の出現が50歳以上）
2. 新たな頭痛（頭部に限局する新規または新たな種類の痛み）
3. 側頭動脈の異常 (側頭動脈の触診時圧痛または拍動減弱、頸動脈の動脈硬化性変化とは関連性のないこと）
4. 赤沈亢進 (ESR　50mm/hr以上、Westergren法）
5. 動脈生検の異常所見 （動脈の生検において、単核球浸潤または肉芽腫性炎症が優位で、通常は多核巨細胞を伴う血管炎所見）

上記5項目中3項目以上で巨細胞性動脈炎と分類（感度93.5％、特異度91.2％）
（文献7より引用改変）

表3. 2022年ACR/EULARによる巨細胞性動脈炎の分類基準 （文献8より引用改変）

本基準の適応を考慮する条件

• 中型血管炎または大型血管炎のいずれかであると診断した時に、患者が巨細胞性動脈炎であると分類するために以下の分類基準を適応する。
• 本基準を適応する前に血管炎と紛らわしい他の診断は除外すること。

絶対的必要条件

診断時の年齢 ≧ 50歳

臨床的な項目

肩または首の朝のこわばり	+2
突然の失明	+3
顎または舌の跛行	+2
新規の側頭部頭痛	+2
頭皮の圧痛	+2
側頭動脈の異常な診察所見（*1）	+2

血液，画像，病理検査の項目

最大ESR ≧ 50 mm/hまたは最大CRP ≧ 1.0 mg/dL（*2）	+3
側頭動脈生検の陽性所見または側頭動脈エコーにおけるhalo sign（*3）	+5
両側腋窩動脈病変（*4）	+2
大動脈全体のFDG-PET活動性（*5）	+2

上記10項目の点数を合計し、6点以上が巨細胞性動脈炎の分類に必要である。

（註釈）
*1. 診察における側頭動脈の脈拍の消失または減弱、圧痛、または硬い索状の外観。
*2. 血管炎に対する治療開始の前のESRまたはCRPの最大値。
*3. 側頭動脈生検における明らかな血管炎、または側頭動脈エコーにおけるhalo sign。側頭動脈生検における血管炎確診例を定義する特段の病理組織学的基準はない。DCVAS（Diagnostic and Classification for Vasculitis）コホートにおいて、巨細胞の存在、単核白血球浸潤、内弾性板の断片化は、それぞれ独立した血管炎を支持する病理組織学的所見と解釈されていた。halo signは、超音波検査における均一で低エコーの壁肥厚の存在と定義される。
*4. 両側腋窩動脈病変は、CT血管造影、MR血管造影、カテーテル血管造影、エコーにおける血管内腔の傷害（狭窄、閉塞または瘤）、またはエコーにおけるhalo sign、またはPETにおけるFDGの取り込みによって定義される。
*5. 胸部下行大動脈と腹部大動脈を合わせた領域全体の動脈壁への異常なFDGの取り込み（視覚的に、肝への取り込みよりも強いもの）

血管炎各疾患の解説