厚生労働科学研究費補助金・難治性疾患政策研究事業　難治性血管炎の医療水準・患者QOL向上に資する研究

1. 疾患概念

1866年にKussmaulとMaierが全身諸臓器の小動脈周囲に結節性の炎症を生じた症例を結節性動脈周囲炎（periarteritis nodosa）として報告したのがこの疾患のはじまりである。1866年と言えば、日本では坂本龍馬が活躍していた時代であり、その頃にこのような概念が提唱されていたことは驚きである。本疾患の特徴は、中・小型動脈にフィブリノイド壊死を伴った血管炎の存在であり、壊死性血管炎をきたす代表的な疾患と言える。炎症が動脈周囲に起こるのではなく、動脈壁そのものにおこることが明らかになったため、現在は結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa: PAN）とよぶ。Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) 20121)においてPANは「中小動脈の壊死性血管炎で、糸球体腎炎や細動静脈、毛細血管に血管炎を認めず、ANCAとは関連しない」と定義されている。つまり、PANは多彩な症状を呈するが、小血管（arteriole、capillary、venule）の炎症を伴ったPANは存在しないということになる。

2. 疫学

正確な患者数は不明であるが、2020年度の全国疫学調査の結果から、本邦の患者数は2,200人程度と推定され、男女比は1:1.2と男女差はほとんど認めない²⁾。専門診療科を有する大学病院でも典型的なPANは数例程度で、きわめて稀な疾患である。また、2013、2014年度に新規にPANの臨床調査個人票に登録された患者の平均年齢は52.9歳で、中高年に好発する疾患である³⁾。

3. 病態生理

発症原因は不明である。以前にB型肝炎ウイルス感染との関連が海外で報告されていたが、本邦ではB型肝炎との関連は低いと考えられる³⁾。急性期病変としてフィブリノイド壊死が認められることが病理組織学的には重要である。また内膜および中膜の線維化などの瘢痕期病変と急性期病変を同一血管上に伴うことが、もう一つの特徴である。

4. 症状3)

全身症状と、中・小型血管炎による阻血症状が認められる。全身症状として、38℃以上の高熱（不明熱の原因となり得る）、体重減少（6か月以内に6kg以上減少）に加えて、高血圧が20％程度に認められる。また、筋痛、関節痛（非破壊性）、皮膚症状では皮下結節、網状皮斑、潰瘍・壊疽、紫斑などが高頻度にみられる。末梢神経障害として、神経栄養血管の阻血により正中・尺骨・腓骨・腓腹神経の多発性単神経炎が見られる。また、中枢神経症状として、脳出血・脳梗塞などをきたすことがある。胸膜炎、間質性肺疾患などの肺病変もみられることがある。腎症状としては、腎動脈の血流低下に伴う腎血管性高血圧、腎機能低下、腎不全などがみられる。腎動脈瘤や腎梗塞なども認められることがあるが、糸球体腎炎の所見は乏しい。腹部症状としては、腹腔動脈の狭窄により腹痛、下血、時に腸管梗塞・穿孔も起こしうる。心症状はまれではあるが、冠動脈が傷害されれば心筋梗塞や伝導障害が生じる。その他、精巣痛や睾丸炎を呈することもある。

5. 検査

ANCAは陰性であり、有意な自己抗体も見いだされないことが多い。通常、CRPの上昇や赤血球沈降速度の亢進がみられる。血管造影検査により、主として腹部大動脈分枝に多発する小動脈瘤や狭窄・閉塞所見を認める。より侵襲の少ない腎動脈超音波検査、CT angiographyやMR angiographyで所見が得られることもある。また病変部位（皮膚、神経、筋、腎臓など）の生検で中・小動脈のフィブリノイド壊死性血管炎を確認することが重要である。

6. 診断

本疾患は厚生労働省の指定難病に指定されており、難病情報センターに記載がある（http://www.nanbyou.or.jp/entry/244）。実際には、厚労省難病の認定基準（2006, 表1）もしくはアメリカリウマチ学会の分類基準（1990, 表2）⁴⁾を参考にすることが多い。注意すべき点は、厚労省基準は特定疾患（指定難病）の申請のための基準であること、アメリカリウマチ学会の基準は、臨床試験などのために全世界で均一なPANをデータベース化することを目的としていることであろう。上記、疾患概念に示した2012 CHCCの定義¹⁾を参考としてANCA関連血管炎を除外し、症状で述べた臨床症状に関連して組織学的に中小動脈の壊死性血管炎が証明されれば診断しうる。なお症状が皮膚に限局し、組織所見が得られ、全身症状やその他の臓器病変、異常動脈造影所見を伴わない例は、皮膚動脈炎（皮膚型PAN）と診断する⁵⁾。

7. 治療

治療法は、後述のFive-factor Score (FFS)を基にした重症度に応じた選択が推奨される⁶⁾。重症のPANに対する寛解導入療法では、グルココルチコイド（GC）単独よりも、GC＋シクロホスファミド（CY）が推奨される。なお経口CY（POCY）と静注CYパルス（IVCY）では寛解率に差がなく、副作用発現率（白血球減少や感染症）はIVCYが低い⁷⁾とされており、IVCYが推奨される。寛解が得られたらアザチオプリン（AZA）やメトトレキサート（MTX）などの毒性の低い免疫抑制薬に移行する。なお生命を脅かすような症状（臓器梗塞のリスク等）を伴う重症のPANにおいてはGCパルス療法を行う。
重症でないPANに対する寛解導入療法ではGC単独での治療が推奨されている。GC単独で治療抵抗性の場合にはIVCYまたはAZAを併用する。ただしGC単独で寛解に至っても、最終的に免疫抑制薬の追加を要する患者が多いこと、またGCの毒性を最小限にするためにも、患者の年齢や臨床状態に応じてAZAやMTXを併用する。なお腎不全には血液透析、腸管穿孔では腸切除を要する。

8. 予後

5年生存率は約80％と報告されているが、FFSにより異なる⁸⁾。①年齢65歳超、②血清クレアチニン（Cr）≧1.70 mg/dL、③心筋病変、④重症の消化管病変（出血、穿孔、梗塞、膵炎）、⑤耳鼻咽喉症状を有さない、の5項目が予後不良因子として挙げられており、当てはまる項目数が多いほど5年生存率が低下する。1項目以上の症例が「重症」と定義されるが、これら5項目以外にも、多発単神経炎や四肢の虚血など重症と判断されうる臓器病変もあるため、注意が必要である。さらに生命予後においては、GCや免疫抑制薬を長期間服用することによる感染症が常に問題となる。

参考文献

1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitis. Arthritis Rheum. 65: 1-11, 2013.
2. Kawazoe M, et al. Nationwide epidemiological survey of polyarteritis nodosa in Japan in 2020. Mod Rheumatol. 34: 1284-1287, 2024.
3. Kawazoe M, et al. Clinical characteristics of patients with polyarteritis nodosa based on a nationwide database in Japan. Mod Rheumatol. 32: 598-605, 2022.
4. Lightfoot RW Jr, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 33: 1088-1093, 1990.
5. Nakamura T, et al. Cutaneous polyarteritis nodosa: revisiting its definition and diagnostic criteria. Arch Dermatol Res. 301: 117-21, 2009.
6. 厚生労働省科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）難治性血管炎に関する調査研究　針谷正祥：抗リン脂質抗体症候群・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症・結節性多発動脈炎・リウマトイド血管炎の治療の手引き2020, 診断と治療社,東京, 2021.
7. de Groot K, et al; EUVAS (European Vasculitis Study Group). Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized trial. Ann Intern Med. 150: 670-80, 2009.
8. Guillevin L, et al. The Five-Factor Score revisited: assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group (FVSG) cohort. Medicine (Baltimore). 90: 19-27, 2011.

表1．厚労省の認定基準（2006）

【主要項目】

1. 主要症候

1. 発熱（38℃以上，2週以上）と体重減少（6ヶ月以内に6kg以上）
2. 高血圧
3. 急速に進行する腎不全，腎梗塞
4. 脳出血，脳梗塞
5. 心筋梗塞，虚血性心疾患，心膜炎，心不全
6. 胸膜炎
7. 消化管出血，腸閉塞
8. 多発性単神経炎
9. 皮下結節，皮膚潰瘍，壊疽，紫斑
10. 多関節痛（炎），筋痛（炎），筋力低下

2. 組織所見

中・小動脈のフィブリノイド壊死性血管炎の存在

3. 血管造影所見

腹部大動脈分枝（特に腎内小動脈）の多発小動脈瘤と狭窄・閉塞

4. 判定

① 確実（definite）
主要症候 2 項目以上と組織所見のある例

② 疑い（probable）

1. 主要症候２項目以上と血管造影所見の存在する例
2. 主要症候のうち①を含む 6 項目以上存在する例

5. 参考となる検査所見

① 白血球増加（10,000/μl以上）
② 血小板増加（400,000/μl以上）
③ 赤沈亢進
④ CRP強陽性

6. 鑑別診断

① 顕微鏡的多発血管炎
② 多発血管炎性肉芽腫症 （旧称：ウェゲナー肉芽腫症）
③ 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（旧称：アレルギー性肉芽腫性血管炎）
④ 川崎病動脈炎
⑤ 膠原病（全身性エリテマトーデス、関節リウマチなど）
⑥ IgA血管炎（旧称：ヘノッホ・シェーライン紫斑病）
⑦ アデノシンデアミナーゼ2（Adenosine deaminase 2: ADA2）欠損症

【参考事項】

1. 組織学的にⅠ期変性期，Ⅱ期急性炎症期，Ⅲ期肉芽期，Ⅳ期瘢痕期の４つの病期に分類される。
2. 臨床的にⅠ，Ⅱ病期は全身の血管の高度の炎症を反映する症候，Ⅲ，Ⅳ期病変は侵された臓器の虚血を反映する症候を呈する。
3. 除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが，特徴的な症候と検査所見から鑑別できる。

重症度分類

1）又は2）を認める場合を重症とする。

1）結節性多発動脈炎による以下のいずれかの臓器障害を有する。

2）血管炎の治療に伴う以下のいずれかの合併症を有し、かつ入院治療を必要とする。

• 感染症
• 圧迫骨折
• 骨壊死
• 消化性潰瘍
• 糖尿病
• 白内障
• 緑内障
• 精神症状

※1　CKD 重症度分類ヒートマップ

※2　腎血管性高血圧

片側もしくは両側の腎動脈またはその分枝の狭窄または閉塞により発症する高血圧である。腎血管性高血圧は若年発症高血圧、治療抵抗性高血圧、悪性高血圧、腹部血管雑音、腎サイズの左右差、レニン-アンジオテンシン系阻害薬での腎機能の悪化などから疑われる。腎動脈狭窄性を示す画像検査（腎動脈超音波検査、MR アンギオグラフィー、CT アンギオグラフィー、血管造影検査など）所見、血液・生化学検査所見（血漿レニン活性、アルドステロン値など）から総合的に診断する。

※3　特発性間質性肺炎の重症度分類

※上記の重症度分類でⅢ度以上を重症とする。安静時動脈血酸素分圧でⅢ度以上の条件を満たせれば6分間歩行は実施しなくても良い。

※4　NYHA 心機能分類

NYHA：New York Heart Association

上記分類でⅡ度以上を重症とする。

NYHA 分類については、以下の指標を参考に判断することとする。

※NYHA 分類に厳密に対応するSASはないが、「室内歩行2METs、通常歩行3.5METs、ラジオ体操・ストレッチ体操4METs、速歩5 ～ 6METs、階段6 ～ 7METs」をおおよその目安として分類した。

※5　身体障害認定の平衡機能障害

ア　「平衡機能の極めて著しい障害」（3級）とは、四肢体幹に器質的異常がなく、他覚的に平衡機能障害を認め、閉眼にて起立不能、又は開眼で直線を歩行中10m以内に転倒若しくは著しくよろめいて歩行を中断せざるを得ないものをいう。

イ　「平衡機能の著しい障害」（5級）とは、閉眼で直線を歩行中10ｍ以内に転倒又は著しくよろめいて歩行を中断せざるを得ないものをいう。

ウ　平衡機能障害の具体的な例は次のとおりである。

1. 末梢迷路性平衡失調
2. 後迷路性及び小脳性平衡失調
3. 外傷又は薬物による平衡失調
4. 中枢性平衡失調

上記の分類で、「平衡機能の著しい障害」、「平衡機能の極めて著しい障害」相当の障害を重症とする。

※6　modified Rankin Scale

日本脳卒中学会版

上記スケールで3以上を重症とする。

※7　徒手筋力テスト

注：一般に5段階評価と記載されるが、実際にはMMT0（筋収縮なし）が加わるため6段階評価となる。
MMT4の範疇に入るが、やや筋力が強めと判断されるものは4+と表現する。
上記スケールで3以下を重症とする。

表2．アメリカリウマチ学会 (ACR) の分類基準（1990）

1. 体重減少: 発病以降に4kg以上の体重減少
2. 網状皮斑: 四肢や体幹に見られる斑状網状パターン
3. 精巣痛・圧痛: 精巣痛、精巣圧痛
4. 筋痛・脱力・下肢圧痛: 広範囲の筋痛（肩、腰周囲を除く）、筋力低下あるいは下肢筋肉の圧痛
5. 単神経・多発神経障害: 単神経障害の進行、多発単神経障害または多発神経障害
6. 拡張期血圧＞90mmHg: 拡張期血圧90mmHg以上の高血圧の進行
7. BUNあるいはCr上昇: BUN＞40mg/dlまたはCr＞1.5mg/dl
8. B型肝炎: 血清HBsAgあるいはHBsAbの存在
9. 動脈造影での異常: 動脈造影にて内臓動脈に動脈瘤あるいは閉塞
10. 小型あるいは中型血管の生検にて認められる多形核白血球: 動脈壁に顆粒球と単核球の存在を示す組織学的な変化

以上10項目のうち３項目以上でPANと分類する。

血管炎各疾患の解説